Інгібування капсиду ленакапавіром при мультирезистентній ВІЛ-1 інфекції

Інгібування капсиду ленакапавіром при мультирезистентній ВІЛ-1 інфекції

Характеристика пацієнтів

Характеристика пацієнтів на початковому етапі.

Із 144 пацієнтів, які пройшли скринінг, 72 були залучені до дослідження (Малюнок 1B). З цих пацієнтів 36 було включено до когорти 1 (з 24 призначених для прийому ленакапавіру та 12 для прийому плацебо протягом періоду функціональної монотерапії), а 36 були включені до когорти 2 (Діаграма 1). Три пацієнти були зараховані до когорти 2, оскільки вони не відповідали критеріям включення до когорти 1, а 33 пацієнти були включені після закриття когорти 1. Рандомізовані групи в когорті 1 були збалансовані за демографічними характеристиками. Однак у пацієнтів із групи ленакапавіру було нижче середнє значення РНК ВІЛ-1, ніж у групі плацебо (4,2 log10 копії проти 4.9 журнали10 копій на мілілітр). Хоча більшість пацієнтів мали тяжкий імунодефіцит (75% із кількістю CD4+ <200 клітин на кубічний міліметр), середня кількість CD4+ була вищою в групі ленакапавіру, ніж у групі плацебо (172 клітини проти 85 клітин на кубічний міліметр). . У порівнянні із загальною глобальною популяцією ВІЛ-1, пацієнти, які проходили дослідження, мали більш поширену інфекцію ВІЛ-1, що узгоджувалося з історією множинної лікарської стійкості, і більшість (58%) були зі Сполучених Штатів (Таблиця S1).

Пацієнти в когорті 1 проходили попереднє лікування із застосуванням в середньому дев’яти антиретровірусних препаратів і мали середній показник загальної чутливості до невдалих схем лікування 0,8. (Оцінка чутливості до окремого антиретровірусного препарату була визначена відповідно до власного алгоритму: 1,0 вказує на повну чутливість, 0,5 — часткову чутливість, а 0 — відсутність чутливості; загальна оцінка чутливості була сумою індивідуальних балів чутливості до всіх чотирьох.) основні класи антиретровірусних препаратів були зареєстровані у 47% пацієнтів. Багато пацієнтів вичерпали як класи інтегрази (54%), так і інгібіторів протеази (42%) через резистентність, тоді як інші мали стійкість до препаратів, які нещодавно були схвалені для лікування дорослих (ібалізумаб у 11 з 33 пацієнтів). [33%] і фостемсавір в 10 з 33 [30%]). З 36 пацієнтів у дослідженні 6 (17%) не мали повністю активних агентів у своїй оптимізованій фоновій терапії. Характеристики пацієнтів у когорті 2 були подібними до тих у когорті 1.

Усі пацієнти в когортах 1 і 2 завершили період функціональної монотерапії або курс перорального ленакапавіру, відповідно, і всі отримали першу дозу ленакапавіру підшкірно. Один пацієнт помер (на 10-му тижні), а 3 пацієнти припинили лікування ленакапавіром: 1 через небажану подію (вузлик 1 ступеня на місці ін’єкції) на 62-му тижні, 1 через відсутність спостереження на 26-му тижні та 1 на на розсуд дослідника через недотримання режиму на 16 тижні. Для аналізу безпеки середня тривалість спостереження становила 438 днів (діапазон від 292 до 583) у когорті 1 та 254 дні (діапазон від 90 до 513) у когорті 2 .

Ефективність

Противірусна активність ленакапавіру на 15-й день і вірусологічна та імунологічна відповідь на 26-му тижні.

На панелі А показано середню зміну рівня РНК ВІЛ-1 за методом найменших квадратів (LS) від вихідного рівня після коригування базового рівня в когорті 1 протягом періоду функціональної монотерапії (рандомізованого). Панель B показує відсоток пацієнтів, які мали менше 50 копій на мілілітр РНК ВІЛ-1 у когорті 1 і когорті 2 на 26 тижні. Панель C показує середню зміну LS порівняно з вихідним рівнем у кількості CD4+ після коригування на вихідний рівень ВІЛ- 1 значення РНК і CD4+ у кожній когорті до 26 тижня, коли пацієнти отримували ленакапавір (тобто, за винятком періоду, протягом якого деякі пацієнти в когорті 1 отримували плацебо). На панелях A і C стовпчики 𝙸 вказують на 95% довірчі інтервали.

Під час періоду функціональної монотерапії в когорті 1 основний результат ефективності – зниження щонайменше на 0,5 log10 копій на мілілітр РНК ВІЛ-1 виникло у 21 з 24 пацієнтів (88%) у групі ленакапавіру та у 2 з 12 пацієнтів (17%) у групі плацебо (абсолютна різниця, 71 відсотковий пункт; 95% довірчий інтервал [CI], від 35 до 90; P<0,001). Середня зміна вірусного навантаження за методом найменших квадратів (±SE) становила -2,10±0,15 log10 копій на мілілітр у групі ленакапавіру та 0,07±0,22 лог10 копій на мілілітр у групі плацебо (середня різниця за методом найменших квадратів, -2,17; 95% ДІ, від -2,74 до -1,59) (Малюнок 2A). У post hoc аналізі з коригуванням базового вірусного навантаження різниця між групами у відсотках залишалася значною (88% проти 17%; P<0,001).

Під час підтримуючого періоду в когорті 1, в оцінках, проведених через 26 тижнів, вірусне навантаження було менше 50 копій на мілілітр у 29 з 36 пацієнтів (81%; 95% ДІ, 64 до 92) і вірусне навантаження менше понад 200 копій на мілілітр у 32 з 36 пацієнтів (89%; 95% ДІ, 74-97) (Малюнок 2В та таблиці S2). Середня зміна вірусного навантаження становила −2,58±1,04 log10 копій на мілілітр. У когорті 2 вірусне навантаження було менше 50 копій на мілілітр у 30 із 36 пацієнтів (83%) і вірусне навантаження менше ніж 200 копій на мілілітр у 31 із 36 пацієнтів (86%). Середня зміна від вихідного рівня становила −2,49±1,34 log10 копій на мілілітр. У той час як пацієнти отримували ленакапавір, кількість CD4+ збільшилася на 26 тижні за середнім значенням найменших квадратів 75 (95% ДІ, 40–110) у когорті 1 та 104 (95% ДІ, 69–139) у когорті 2 (Малюнок 2C). Загалом, відсоток пацієнтів з кількістю CD4+ менше 50 клітин на кубічний міліметр зменшився з 24% (у 17 з 72 пацієнтів) до 0% (у 0 з 67 пацієнтів).

Вірусологічна відповідь на 26 тижні.

Відсоток пацієнтів, які мали вірусне навантаження менше 50 копій на мілілітр на 26 тижні, був вищим серед жінок, серед тих, хто був молодше 50 років, і серед тих, у кого вихідне вірусне навантаження було менше 100 000 копій на мілілітр (Діаграма 2). Ефективність ленакапавіру загалом була постійною незалежно від активності оптимізованої фонової терапії з подібними результатами незалежно від того, чи отримували пацієнти повністю активні препарати, чи вони мали резистентність до інгібіторів інтегрази.

Вірусологічна недостатність і резистентність

Загалом 19 пацієнтів (11 у когорті 1 і 8 у когорті 2) відповідали критеріям аналізу резистентності та були оцінені на предмет виникнення резистентності до інгібітора капсиду. Заміщення капсиду, пов’язане з ленакапавіром, розвинулося у 8 пацієнтів (4 у когорті 1 [1 in the lenacapavir group and 3 in the placebo group] і 4 у когорті 2) протягом періоду обслуговування. Серед цих пацієнтів 6 мали мутацію M66I (включаючи одного з M66I + N74D), 1 мав мутацію Q67H + K70R, а 1 мав мутацію K70H. Середня зміна чутливості до ленакапавіру була збільшенням у 234 рази у пацієнтів з мутацією M66I, у 15 у пацієнтів з мутацією Q67H + K70R та у 265 у пацієнтів з мутацією K70H. Усі мутації виникли на амінокислотних залишках, які раніше були ідентифіковані під час відбору на стійкість in vitro.5

Незважаючи на появу резистентності до ленакапавіру, у 4 з 8 пацієнтів спостерігалася ресупресія рівня РНК ВІЛ-1 (<50 копій на мілілітр) під час прийому ленакапавіру; серед 4 пацієнтів без ресупресії у 2 продовжувалася віремія, 1 помер на 10 тижні, а 1 припинив прийом ленакапавіру після 4 тижня (Таблиця S3). З 8 пацієнтів 4 не мали повністю активних агентів у своїй оптимізованій фоновій терапії, а 4 мали погану прихильність до фонової терапії. Усі 8 пацієнтів мали терапевтичні рівні ленакапавіру (діапазон від 17,7 до 107,0 нг на мілілітр на момент вірусологічної невдачі). Із решти 11 пацієнтів (у 10 з яких не було нових капсидних мутацій та у 1 з невдалим аналізом) у 7 пацієнтів спостерігалася ресупресія рівня РНК ВІЛ-1, продовжуючи приймати ленакапавір. Жодного пацієнта не було виявлено резистентності до компонентів оптимізованої фонової терапії.

Безпека

Протягом періоду функціональної монотерапії в когорті 1 було зареєстровано принаймні один побічний ефект у 9 із 24 пацієнтів (38%) у групі ленакапавіру та у 3 із 12 пацієнтів (25%) у групі плацебо (таблиця S4). Протягом цього періоду не спостерігалося жодних серйозних побічних явищ або побічних явищ 3 ступеня або вище, і жоден пацієнт не припинив лікування ленакапавіром або плацебо через побічну дію. Єдиною небажаною подією, про яку повідомлялося більше ніж у 1 пацієнта серед тих, хто отримував пероральний ленакапавір протягом періоду функціональної монотерапії, була нудота (у 13% пацієнтів), у порівнянні з жодним пацієнтом у групі плацебо.

Побічні явища.

У комбінованому аналізі когорт 1 і 2 усі 72 пацієнти отримували ленакапавір перорально та принаймні одну дозу ленакапавіру підшкірно, а 70 отримували другу дозу ленакапавіру для підшкірного введення на 26 тижні. У семи пацієнтів були серйозні побічні ефекти, жодна з яких не була оцінена дослідником як пов’язаний з ленакапавіром (таблиця S5). Один учасник когорти 2, який мав в анамнезі неходжкінську лімфому та вихідний рівень CD4+ 7 клітин на кубічний міліметр, помер від раку на 10 тижні. Після виключення реакцій у місці ін’єкції найпоширенішими побічними явищами були нудота (у 13%), запор (у 11%) і діарея (у 11%); ці події були переважно 1 ступеня і вважалися не пов’язаними з ленакапавіром (Діаграма 3 та таблиці S6 і S7).

Принаймні про одну реакцію в місці ін’єкції, пов’язану з ленакапавіром, повідомлялося у 45 пацієнтів (63%); ці події включали біль (у 31%), набряк (у 31%), еритему (у 25%) та утворення вузлів (у 24%) (таблиця S8 і рис. S1). Більшість реакцій у місці ін’єкції, включаючи біль, були 1 ступеня та зникли протягом днів; всі вузли були 1 ступеня. Про реакції в місці ін’єкції 4 ступеня не повідомлялося. Один пацієнт припинив прийом ленакапавіру через утворення вузлика 1 ступеня на місці ін’єкції через 10 тижнів після отримання ін’єкції на 52 тижні.

Лабораторні відхилення 3 ступеня і вище спостерігалися у 28% пацієнтів. Низький рівень кліренсу креатиніну або оцінена швидкість клубочкової фільтрації або високий рівень креатиніну були тимчасовими або непідтвердженими відхиленнями. Епізоди гіперглікемії та глюкозурії були тимчасовими, непідтвердженими або пов’язаними з основним цукровим діабетом (Таблиця S9).

Залишити коментар

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься.